Dienstag, 29. Mai 2012

Einführung in das Immunsystem

Für die unter euch, die des Englischen mächtig sind, liste ich hier ein paar tolle Videos auf, mit denen ihr euch schon mal ganz grundlegend in das Thema “Immunsystem” einfinden könnt.

Viel Spaß mit den Videos aus der Khan-Academy!

1. Pathogene

Bakterien
Viren

2. Menschliches Immunsystem:

Angeborene und erlernte Immunität

Die Rolle der Phagozyten in der angeboren und unspezifischen Immunabwehr
Die Entzündungsreaktion
B-Zellen
Helfer-T-Zellen
Killer-T-Zellen
Antigen-Präsentation (MHC I&II Komplexe)
Zusammenfassung der Zellen des adaptiven Immunsystems

Damit seid ihr erst einmal ein paar Stunden beschäftigt ^^

Aber keine Angst, ich schreibe auch noch was darüber. Aber das ist schonmal eine schöne Zusammenfassung. In der aber natürlich noch viiiiiiel Detailwissen fehlt – u.a. wurde hier ja nur auf unser Immunsystem eingegangen.

Zurück zum chronologisch letzten Blogeintrag über planare Zellbiologie.

Alles muss seine Ordnung haben–planare Zellpolarität

Es gibt einige recht verbreite Gene, die in unseren Körpern dafür zuständig sind, dass Zellen ordentlich und mit all ihren womöglichen Anhängseln tiptop in Reih und Glied stehen.

Manchmal hat das nicht unbedingt einen höheren Sinn, dass genau so ein Gen an einem bestimmten Körperteil solche Auswirkungen haben. Zum Beispiel haben normale Fruchtfliegen oder Mäuse normalerweise eine recht geradlinige Behaarung (wobei das für die Fliege etwas wichtiger ist, da die Behaarung auf ihren Flügeln noch eine wichtige Tastfunktion erfüllt). Eine Variante des zuständigen Gens, das den schönen Namen “Flamingo” trägt, bewirkt aber, dass die Haare statt schön in eine Richtung zu zeigen, plötzlich wirr in alle Richtungen stehen – da hilft kein Glätteisen und kein Haargel mehr.

Potential dual molecular interaction of the Drosophila 7-pass transmembrane cadherin Flamingo in dendritic morphogenesis

So trivial das Haarproblem jetzt noch scheinen mag, in anderen Geweben des Körpers kann solch eine Mutation aber auch ernsthafte Probleme hervorrufen:

Im Innenohr der Säugetiere zum Beispiel sind ordentlich in die selbe Richtung zeigende Haare essentiell für die Fähigkeit zu hören. Die Haarbündel innerhalb eines Corti-Organs müssen alle in dieselbe Richtung orientiert sein, denn sonst kann kein eindeutiges Signal an das Gehirn weitergeleitet werden. Das betroffene Individuum ist dann schlichtweg taub.

Ein Entwicklungsvorgang, wo solch eine Mutation ebenfalls fatal ist, ist die Bildung des Neuralrohrs.

(Quelle: Wikipedia)

Wie man in dieser Abbildung aus Wikipedia gut sehen kann, muss die vor diesem Entwicklungsschritt noch flache Neuralplatte im Verlauf dieses “Neurulation” genannten Vorganges richtig geknickt werden. Ist die Zellpolarität gestört, kann bei diesem Vorgang alles mögliche herauskommen, aber sicher kein Rohr.

Ein letztes Beispiel dafür, wie wichtig es ist, dass die an der Zellpolarität beteiligten Gene nicht in einem mutierten Zustand vorliegen führt uns zu einer der häufigsten menschlichen Erbkrankheiten überhaupt: Die sogenannte Zystenniere.

Normale Nierenkanälchen sind ganz ganz lang und auch ganz ganz dünn. Bei dieser Krankheit wachsen die Kanälchen aber nicht in die Länge sondern in die Breite. Denn in den Kanälchen gibt es kleine Cilien, die die Richtung des Flüssigkeitsstroms messen. Normalerweise stehen sie so, dass sie die Flussrichtung längs des Kanals messen können. Das Signal, das dabei generiert wird, bewirkt, dass sich die Zellen auch in Längsrichtung teilen. Wenn diese Cilien aber falsch “angebracht” sind, generieren sie aufgrund der ungewöhnlichen Auslenkung ein Signal, dass sich die Zellen quer zum Kanälchen teilen sollen. Der Kanal verbreitert sich dann an dieser Stelle immer mehr und bildet riesige Zysten (=>Blasen) aus, die am Ende dazu führen, dass die gesamte Niere ausfällt.

Wie kommt nun also diese planare Zellpolarität zustande?

Die verschiedenen beteiligten Gene/Genprodukte (die allesamt tolle Namen tragen: Flamingo, Frizzled, Strabismus/vanGogh, Dishevelled, Prickle und Diego) sind in einer frisch geteilten Zelle noch gleichmäßig überall verteilt. Mit fortschreitender Reifung allerdings ordnen sie sich spezifisch an einer Zellseite an. Dies ist dadurch möglich, da ältere, bereits ausgereifte Zellen im Gewebe dieselben Proteine an der selben Zellseite sitzen haben. Diese können miteinander interagieren und stärken am Ende gegenseitig die globale Ordnung im Zellverband. Fehlt ein “Mitspieler”, kann die Zelle nicht genau dieselbe Ausrichtung wie ihr Nachbar annehmen und tanzt aus der Reihe. Neben den Protein-Interaktionen spielen in diesem Prozess außerdem manchmal auch Gradienten mit, also im Gewebe verschieden verteilte Mengen von Signalstoffen oder –proteinen.

Es gibt es noch viel mehr Teilaspekte und Mitspieler, die in uns für Ordnung sorgen, aber bis wir sie alle gefunden haben, müssen noch viele Forschungsgelder und viel Gehirnschmalz fließen Smiley 

Zum letzten Blog über Entwicklungsgrenzen

Papers darüber gibt es von:

Devenport, Fuchs 2008; Simons, Mlodzik 2008; Simons, Walz 2006; Strutt, D. Development 2003; Barrow 2006; Rogulja et al. 2008; Fanto & McNeill 2004; Brittle & Strutt 2010; Goodrich & Strutt 2011;

Montag, 7. Mai 2012

Wie werden Entwicklungsgrenzen gesetzt?

Wovon spreche ich hier überhaupt erst einmal: Wenn sich ein höheres Lebewesen entwickelt, kommt es viele Male vor, dass sich verschiedene Bereiche des immer größer werdenden Zellhaufens voneinander differenzieren (also sich unterschiedlich voneinander machen). Wir haben also zum Beispiel am Anfang den Zellhaufen A mit den Transkriptionsfaktoren (das sind Proteine, die in Gang setzen können, dass bestimmte Gene in neue Proteine übersetzt werden) und sonstigen “Botenstoffen”, die dem Entwicklungsmuster von A entsprechen. Nun kommt ein Reiz, der dem Zellhaufen dazu bringt, dass z.B. die linke Seite des Zellhaufens einen anderen Entwicklungsweg einschreitet, der von neuen Transkriptionsfaktoren und Botenstoffen der Gruppe B gesteuert wird. Unser Ergebnis sind nun also 2 verschiedene, sogenannte Kompartimente und jedes dieser beiden Kompartimente wird im Laufe der weiteren Entwicklung einen anderen Weg einschlagen – z.B. würde aus A der Bereich bis zum Kopf und aus B das Hinterteil.

Das besondere an diesen Kompartimenten ist nun, dass sie meist ganz genau, ganz glatt abgegrenzt ist. Die eine Reihe hat Entwicklungsmuster A, die nächste daneben bereits B und dazwischen gibt es (meistens) keine Zelle, die etwa beiden Mustern folgt, weil sie gleich viele Transkriptionsfaktoren von beiden Gruppen empfängt.

Wie können so genaue Grenzen gebildet werden?

Hierfür gibt es zwei Theorien.

Die erste wurde so bisher so nur im Reagenzglas bewiesen aber noch nicht konkret in Lebewesen beobachtet. Die Grundlage der Theorie bilden sogenannte Adhäsionsmoleküle. Das sind Moleküle, die an der äußeren Membran der Zelle dafür sorgen, dass andere Zellen mit der selben Sorte Adhäsionsmoleküle spezifisch an ihnen haften bleiben. Adhäsionsmoleküle einer anderen Art wiederum werden nicht festgehalten, wenn nicht sogar regelrecht abgestoßen.

Würden sich in einem Zellhaufen nun 2 Gruppen mit verschiedenen Adhäsionsmolekülen bilden, würden die beiden Gruppen sich so verhalten, wie wenn man ein Glas zu gleichen Teilen mit Öl und Wasser füllt (und schüttelt). Nach einiger Zeit würde sich eine glatte, klare Grenzfläche zwischen den beiden Phasen bilden. Dabei gibt es zwischen den beiden Bereichen eine minimale Kontaktfläche, die schon per se verhindert, dass beispielsweise Transkriptionsfaktoren von A nach B (und vice versa) diffundieren. Davon abgesehen kann die Zelle ja auch an den Adhäsionsmolekülen erkennen, dass sie mit dem Nachbarn nichts zu tun haben will, so dass sich normalerweise auch keine Kanäle ausbilden würden.

Die Theorie unterscheidet übrigens noch zwischen der Möglichkeit, dass es sich eben um unterschiedliche Adhäsionsmoleküle per se handelt und der weiteren, dass es die unterschiedliche Menge ist, die die Bereiche letztendlich voneinander trennt. Zellen mit 2 Adhäsionsmolekülen würden also nur zu Zellnachbarn ziehen, die ebenfalls 2 Adhäsionsmoleküle besitzen und solche mit 4 zu solchen mit 4. Beide Wege führen zum selben Ergebnis.

Die zweite Theorie wurde anders als die erste genau so am lebenden Tier (einem der Lieblingstiere der Biologen: Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster) beobachtet. Auch diese Theorie basiert auf der Sorte Moleküle, die die Zellen untereinander zusammenhält, aber zusätzlich auch auf jene, die die Form der Zelle an sich aufrecht erhält. Dies wird vom sogenannten Cytoskelett bewerkstelligt, das aus einer Gesamtheit von drei verschiedenen Arten von “Proteinseilen” besteht, die für die Festigkeit, Beweglichkeit, Steifigkeit der Zelle und den Transport von Stoffen innerhalb von ihr zuständig sind.

Eine Gruppe davon, die Actinfilamente (die einem vor allem aus dem Muskel bekannt sind) hat hier eine besonders große Rolle. Die Zelle an sich ist u.a. mit sogenannten Adhärenz-Verbindungen mit den Nachbarzellen verbunden. Diese Verbindungen stellen eine Gruppe verschiedener Proteine dar, die zum einen in der Zellmembran verankert sind und zum anderen mit dem Cytoskelett, und im besonderen mit den Actinfilamenten verbunden sind. Diese Adhärenz-Verbindungen sind in vielen Geweben rundherum um die gesamte Zelle verteilt und bilden somit eine Art Gürtel.  Eine bestimmte Proteingruppe mit dem schönen Namen “Cadherine” sorgt in diesem Verbindungskomplex dafür, dass dieser Gürtel dann mit dem Gürtel der Nachbarzellen verbunden wird. Wie in einem Klettverschluss sitzen die Cadherine auf der Membran und verhaken sich mit den Cadherine auf der Membran der Nachbarzelle.Und wie bei einem Klettverschluss erfahren die so miteinander verbundenen Zellen nun auch denselben Druck- und Zug, wenn eine Kraft auf das Gewebe ausgeführt wird.

Nun, da wir die Grundlagen geklärt haben, können wir endlich zu des Pudels Kern dringen: An den Kompartimentgrenzen sind die Zellverbindungen enorm verstärkt und die Zugkräfte auch besonders groß! Dies bewirkt, dass es den Zellen der verschiedenen Entwicklungsmuster quasi unmöglich gemacht wird, die Grenze zu überschreiten und so Missbildungen hervorzurufen – da muss schon ein Mixer her oder, wie im Experiment, dass die Zugkraft nachgewiesen hat, ein UV-Laser:

In dem Experiment, das zum einen die Zugkraft im Gewebe an sich und dann noch die Verstärkung an den Kompartimentgrenzen nachgewiesen hat wurde nämlich genau so ein Laser eingesetzt. Das zu untersuchende Gewebe kam mit entsprechender Behandlung natürlich unter ein Mikroskop. Durch die gürtelartige Anordnung des Actins in den Zellen ergibt sich dabei ein Bild wie von einer unter Spannung stehenden, normalen Netz-Hängematte. Zuerst wurde einfach irgendwo im Gewebe so eine “Netzstrebe” mit dem Laser durchtrennt. Wie zu erwarten, wenn man in ein Netz schneidet, bildete sich aus  2 kleinen “Löchern” (die natürlich nicht leer sind, sondern die Zelle darstellen) ein großes. Die umgebenden Zellen stoben im Verhältnis leicht von der Rissstelle davon.

Im zweiten Versuch wurde aber eine “Netzstrebe” der Kompartimentgrenze beschossen. Das Ergebnis war ungleich extremer: Durch die Zugkräfte rissen auch nicht direkt betroffene Nachbarzellen ein und die Zellen im Gewebe rund herum erlebten eine viel größere Delokalisation als im Teilexperiment davor.

Und diese elegante Lösung des Gewebetrennungsproblems lieber Leser, ist einer der Gründe, warum Sie so aussehen wie Sie aussehen. Zwinkerndes Smiley

Zum nächsten Blog über planare Zellpolarität

(u.a. so entdeckt von: Dahmann, Basler 1999,Monier et al. 2010, Landsberg et al. 2009)